IEEE Spectrum – 29 Sep 26 Can New Technologies Finally Replace Animal Testing? Changing habits may be the hardest engineering challenge of all 十七年前，哈佛大学维斯生物启发工程研究所的细胞生物学家唐纳德·英格伯及其同事向《科学》杂志提交了一篇论文，描述了他们研制的人体肺模型。这个模型比U盘还小，由一块透明的聚合物板构成，板上布满了狭窄的通道，通道内衬着与肺泡和血管内壁细胞类似的细胞。当空气被泵入通道旁的空腔时，该装置会节律性地扩张和收缩——它“呼吸”了。 这种逼真的运动与以往的肺模型相比是一项重大突破，以往的肺模型通常使用静态培养的肺组织，无法模拟肺功能所必需的运动。当暴露于炎症蛋白和细菌时，英格伯的人工肺的反应与活肺非常相似。此外，暴露于用于模拟超细颗粒物效应的二氧化硅纳米颗粒后发现，运动会影响组织对这些颗粒物的吸收。 这项研究有力地验证了该系统的原理，证明其可用于测试药物和其他化学物质，是对组织培养或动物实验的补充，甚至可以作为替代方案。即便如此， 《科学》杂志的编辑们仍然犹豫不决。他们拒绝了这篇论文，并建议英格伯的团队也用小鼠进行测试。 这并非不合理的要求：哈佛大学的肺部模型系统是全新的，将其产生的结果与小鼠实验的结果进行比较有助于验证其有效性。英格伯的团队按照建议进行了实验，并在一年后的2010年重新提交了研究报告，该报告随后得以发表。（此后，该报告已被近5400篇论文引用。）尽管如此，这一事件也反映出动物模型已成为现代生物医学研究的默认选择。 德国生物技术公司TissUse的转化毒理学研究员兼高管伊尔卡·马施迈尔（Ilka Maschmeyer）最近讲述的一个故事，展现了如今的局面发生了多么大的变化。TissUse专门构建器官芯片系统——也就是像Ingber肺这样的系统的通俗说法——供制药公司用于研究。马施迈尔说，几个月前，一家制药公司在被美国食品药品监督管理局（FDA）拒绝批准开展一种新药的临床试验后，找到了TissUse寻求帮助。问题在于：该公司提交了动物实验数据，但FDA要求提供器官芯片或其他类似替代方法的数据。标准又回到了原点。 这一事件预示着一种趋势，甚至可能是毒理学和药物研发领域逐渐减少动物实验的早期阶段。“这种情况目前还很少见，”马施迈尔说，“但我认为它会越来越普遍。” 多年来，人们开发了许多替代动物实验的方法。这些方法统称为NAMs，这个缩写词的含义因人而异，可以是新方法论（new approach methodology）、新型替代方法（novel alternative methods）或非动物方法（non animal methods）。大多数NAMs尚未经过严格测试，但早期研究表明它们具有潜力。 随着神经网络模型（NAMs）日趋完善，其应用的关键问题已不再仅仅在于其技术特性，而更多地在于如何切实有效地实现其潜力。验证神经网络模型——包括系统标准化、与动物实验进行直接对比——是一项巨大的挑战。此外，仅仅优于动物模型是必要的，但还远远不够。神经网络模型的推广应用需要政策、培训和文化方面的变革。 “这个过渡过程比你想象的要复杂得多，”约翰·霍普金斯大学动物实验替代方案中心主任、毒理学家托马斯·哈通说。“它更多的是变革管理的问题，而不是技术的问题。” 取代动物试验的技术 几十年来，动物权益倡导者和许多科学家一直批评动物实验的道德性和实用性。据估计，美国所有进入临床试验的药物中，约有92%最终未能上市，有时是出于商业原因，但更多时候是因为这些药物被证明无效或存在动物实验无法预测的安全性问题。心脏病、癌症和脑部疾病药物的失败率甚至更高。 这些统计数据并非必然意味着对动物的依赖是罪魁祸首。研究设计缺陷也是一个问题，疾病本身的复杂性也是一大因素。但毫无疑问，动物在许多疾病的模拟中表现不佳。正如动物实验可能错误地表明药物有效或无法预测其对人类的危害一样，它们也可能错误地表明药物无效或有害，而实际上这些药物可能对人类有效。一些研究人员认为，如果阿司匹林或对乙酰氨基酚是在现代测试标准出现之后才被发现的，它们可能早已被弃用。 开发纳米器官模型（NAMs）的研究人员已经将这些系统远远超越了传统的组织培养。新技术包括类器官，它们能够更精确地模拟人体器官的结构、组成和功能。而更接近人体器官的是芯片器官系统；除了Ingber的芯片肺之外，还有芯片大脑、心脏、肾脏，甚至胎盘。多达10个这样的器官已被连接在一起，形成多器官系统，有望重现人类生理的许多方面——虽然并非完美，但比小鼠或猴子要好得多。支持这些系统的是器官和生物体的计算模拟，以及能够分析其他系统生成的数据并在高效迭代循环中指导未来实验的人工智能工具。 然而，尽管相关研究不断涌现，一些制药公司也开始在内部使用新辅助药物（NAM），但美国现行的药物研发和测试监管体系仍然是其广泛应用的一大障碍。因此，当2022年底《FDA现代化法案2.0》正式生效时，NAM的支持者们欣喜若狂。该法案明确授权在新药进入人体试验前的临床前研究中使用NAM。此前的法规强制要求进行动物试验；如今，替代方案的大门已经敞开。这是一个里程碑式的时刻。“这是我这辈子都没想过会看到的，”马施迈尔说道。 尽管该决定对实验室的直接影响有限，但它预示着未来的发展趋势。2025年，FDA承诺“将动物试验作为药物安全测试的例外而非常规”。随后，在2026年9月，FDA发布了一项规则，如果该规则生效，其药物研发法规中所有关于“动物试验”的表述将被更广泛的术语“非临床试验”所取代。这一变化明确指出，在适当情况下，可以使用经过验证的替代方法，例如人体细胞系统、芯片器官和计算机模型。 同样在2025年，全球最大的公共生物医学研究资助机构——美国国立卫生研究院宣布，申请动物模型研究经费的研究人员也需要纳入非动物研究，例如真实世界数据或非动物替代模型（NAMs）的研究。与此同时，欧盟委员会和英国也宣布了各自逐步淘汰动物实验的计划，而政府间经济合作与发展组织（OECD）也更新了其具有影响力的指导方针，允许扩大非动物替代模型的使用范围。 NAM的支持者认为这些转变至关重要：如果监管机构不接受NAM的结果，那么采用这些结果的动力就会降低，尤其是对于那些已经在使用动物进行研究的研究人员而言。Maschmeyer表示，TissUse的客户中越来越多地包括那些研究重点是动物的科学家。“我注意到，在过去一年里，情况发生了变化，”Maschmeyer说道，“越来越多的人原本使用动物模型，现在却不得不同时使用体外模型。”她认为这主要归因于监管政策的转变——Ingber称之为“颠覆性的”趋势。 证明NAMs有效 监管机构仅仅宣布神经适应性材料（NAMs）可以或应该使用是不够的。更重要的是建立专门用于评估其使用方式的监管机制。这首先要从验证开始：即确定实验方法和设备是否可靠可信的过程。例如，一个用于模拟罕见神经系统疾病的芯片脑原型可能在研发实验室中运行良好，但要获得验证，该系统必须在现实世界中也能正常工作。 “你会看到很多学术实验室研发出的器官芯片，这固然很好——但这并不会改变美国食品药品监督管理局（FDA）对它们的审批流程，因为你必须确保在全球任何地方都能获得相同的结果。它必须是一款商业产品，必须能够大规模生产，并且满足非常严格的性能标准，”英格伯说道。例如，即使是器官芯片中用作组织支架的水凝胶的微小差异，也会导致截然不同的生长模式。 工作流程和程序也需要统一。例如，阻碍血管化肿瘤芯片平台在癌症疗法开发中更广泛应用的一大障碍是，不同研究团队用于表征血管功能和几何形状的指标各不相同。实验指南、工作流程、检查点、指标、报告标准：所有这些都需要标准化，以便研究人员能够比较彼此的工作并跨平台合作。Ingber 实验室的成员指导行业研究人员如何使用由 Ingber 创立的 Emulate 公司开发的芯片。但即使有了指导，他们仍然需要帮助来掌握干细胞培养的精细操作技巧。 当一种新型人工器官芯片（NAM）准备好投入商业应用，且研究人员掌握了使用方法后，最重要的检验——它是否能带来临床获益——仍然悬而未决。一种罕见病器官芯片或许可靠，但它所测量的生物标志物真的具有相关性吗？如果具有相关性，那么将芯片结果外推至药物体内效应的算法真的具有预测性吗？ 对于某些新型人工化学物质（NAM），此类问题已得到解答。例如，Emulate公司的一款芯片肝脏系统能够正确识别出约八分之七的药物，这些药物虽然通过了动物试验，但最终被证实对人体肝脏有毒。牛津大学和杨森制药（后更名为强生创新医学）的研究人员也开展了一项类似的研究。该团队的研究表明，他们对人类心脏细胞的计算机模拟能够以89%的准确率识别出会导致某种危险心律失常的化合物，而动物试验的准确率仅为75%。 然而，这类研究既复杂又昂贵。Emulate公司的研究需要870个芯片，相当于16名全职员工工作16周的人力——这远远超出了普通实验室的能力范围。如果研究人员希望获得监管部门的批准，将他们的芯片用于预测大分子药物，而不是他们测试的小分子药物，他们就需要针对这种特定用途开展另一项类似的研究。而且，对于每一种市售的新型合成代谢药物（NAM）及其每一种可能的应用场景，似乎都需要进行类似的研究——这是一项浩大的工程。“这确实是个挑战，”总部位于英国的“更安全药物信托”（Safer Medicines Trust ）创始人凯西·阿奇博尔德（Kathy Archibald）说道。该组织认为动物模型并不能很好地反映人类生物学。“这耗时太长，成本太高，小公司根本负担不起。” 英格伯认为，学术科学家需要与产业界研究人员在新型替代模型（NAM）方面加强合作，政府也应该为这些项目提供资金。他和NAM的其他支持者还强调获取必要数据的重要性：如果没有临床前动物研究和人体临床试验的信息，就很难进行比较，但目前很多这类数据都是专有的。他们认为，制药公司和监管机构需要共享这些数据，而美国食品药品监督管理局（FDA）也呼吁建立一个开放获取的药物毒性数据存储库。约翰·霍普金斯大学的哈通也建议，在进行NAM的同时，也应该开展新的动物实验，从而进行并排比较。 德国生物技术公司ESQlabs的计算生物学家克里斯蒂安·马斯认为，NAMS（非药物代谢模型）早就应该与动物模型一较高下了。他的公司开发“数字孪生”系统，利用器官芯片系统的数据来模拟药物疗效和疾病进展的人体整体情况。“我热爱我们正在做的事情，”马斯说道，他指的不仅是自己的公司，而是整个领域。但他补充说，研究人员尚未提供“证据和证明，证明我们做得比动物模型更好或至少一样好”。 马斯认为，直接对比对于严谨的科学研究至关重要。毕竟，如果一种新型动物模型（NAM）的表现不如动物模型，或者更适合作为补充而非替代，那么这一点就需要被揭示出来。他还认为，这类研究能够说服持怀疑态度的人。马斯提到了iPhone的问世，当时人们第一次看到一部没有实体按键的手机也能如此出色地运行。“那真是一个‘啊哈！’的时刻，”他说。但对于新型动物模型而言，“这样的时刻仍然缺失。” 改变科学习惯 即使进行了直接比较，并相应地修改了相关法规，推广应用的过程也可能十分缓慢。20世纪90年代中期，研究人员开发并验证了 单核细胞活化试验 ——一种利用人血细胞预测免疫反应的检测方法——以取代兔热原试验。兔热原试验需要将化合物注射到兔子的耳朵里，然后监测其直肠温度。但直到2010年，欧洲药典（欧洲范围内此类检测的官方标准）才正式接受单核细胞活化试验作为替代方案。而如今，兔子仍然被广泛用于这项检测。 变革为何如此缓慢？部分原因是有关动物试验的指导文件更新滞后，但也源于科学界文化和机构的惯性。“正式的要求或许会消失，但非正式的期望依然存在，”兽医科学家、哈通在动物试验替代方案中心的同事 凯瑟琳·赫尔曼 说道。监管机构、基金评审员、同行评审员、期刊编辑——这些构成科学界的人力基础设施——通常仍然期望看到动物数据，并且对非动物模型（NAM）并不熟悉。 赫尔曼目前正在主持一项针对早期职业研究人员的调查，这些研究人员要么正在使用自然动物模型（NAM），要么正试图转向使用NAM。“我们不断听到这样的担忧：资助方认为仅使用NAM的研究提案风险较高；为了提高研究的可信度，研究人员面临着‘增加动物实验’的压力；NAM基础设施的获取渠道有限；以及一旦放弃已有的动物模型，职业发展轨迹就会变得不确定。”赫尔曼说道。 动物模型已深深嵌入数据库、培训项目乃至整个科研文化之中。使用动物的科学家可能不愿改变；他们的科研人员身份与动物紧密相连，更实际地说，他们毕生都在学习相关技术。一位使用老鼠实验数十年的毒理学家，如果被要求尝试使用陌生的聚合物和干细胞，其抵触情绪是可以理解的——尤其当人类福祉或数百万美元的资金可能取决于这一选择时。同样，一位以动物模型为基础建立职业生涯的学术科学家可能并不欢迎新型动物模型（NAMs）；这种转变可能意味着实验室成员的职业流失，因为他们的专业知识不再适用。“我能理解为什么人们很难接受这种转变，”英格伯说道。 纳米替代医学（NAM）的支持者认为，教育和培训至关重要。美国国立卫生研究院（NIH）和美国食品药品监督管理局（FDA）目前都为对NAM感兴趣的研究人员提供资源，其他采用这项技术的国家的同行也提供了类似的资源。赫尔曼协助举办网络研讨会，帮助研究人员和监管人员学习如何使用和评估NAM；哈通在在线学习平台Coursera上开设的课程模块迄今已有约12000名学生学习。“这些受训人员将建立自己的实验室，进入企业工作，他们将取代老一代研究人员，”斯坦福大学心血管研究所主任约瑟夫·吴说道。 吴先生也是绿石生物科技公司（Greenstone Biosciences）的联合创始人之一。该公司利用干细胞衍生的人体组织和人工智能技术来模拟疾病并预测药物反应。他利用这一身份向研究人员介绍纳米模型（NAMs），并成功说服公司董事们将绿石生物科技公司庞大的干细胞库免费分享给任何希望使用这些干细胞库的学术研究人员。“我真心认为人们应该了解这个平台是如何运作的，”吴先生说，“归根结底，我们只是想推动科学进步。” 只要有足够的时间——以及资金、激励措施、培训、教育、合作和代际更替——药物研发和安全性测试的研究文化或许会发生转变。然而，纳米动物模型（NAMs）是否会在其他科学领域得到应用，目前尚无定论。早期

  • 情报分类：硬件与数码
  • 分类依据：内容涉及硬件、数码产品或通信卡
  • 信息来源：服务器 / LINUX DO - 最新话题
  • 发布时间：2026/9/30 19:47:11